Trong công cuộc tìm kiếm một phương pháp điều trị ung thư mới, rất ít nhà nghiên cứu bận tâm ngoảnh lại nhìn cái nghĩa địa chất đầy những loại thuốc thất bại trong quá trình thử nghiệm để xem sai sót nằm ở đâu.
Đó là một tỷ lệ thật đáng kinh ngạc: 97% những loại thuốc tiến đến được thử nghiệm lâm sàng cho một bệnh ung thư cụ thể vĩnh viễn dừng lại ở đó mà không bao giờ xuất hiện bên ngoài thị trường.
Có nghĩa là phần lớn thời gian, những bệnh nhân là con người (và cả động vật) tham gia vào các thử nghiệm này chỉ đang mạo hiểm sinh mạng của mình để đổi lấy các phương pháp điều trị cuối cùng chỉ đáng bỏ vào sọt rác.
Bây giờ, một nghiên cứu mới sẽ giúp chúng ta giải thích tại sao thử nghiệm thuốc ung thư lại có tỷ lệ thất bại cao đến vậy? Hóa ra, trong trường hợp của các liệu pháp ung thư nhắm đích - một nhóm thuốc ung thư tương đối mới - các loại thuốc có thể không thực sự đến được cái đích mà các nhà nghiên cứu dự định.
Và có thể họ cũng đã nhắm sai đích, do sự lạc hậu của các công cụ nghiên cứu cũ dẫn họ đi sai hướng.
Khi thuốc nhắm trúng đích nhưng ung thư không chết, điều gì đã xảy ra?
Thuốc nhắm "trúng đích", nhưng ung thư không chết
Các liệu pháp nhắm đích để điều trị ung thư hoạt động khác với các phương pháp truyền thống như hóa trị. Chúng được thiết kế để nhắm vào các gen, protein hoặc mô tế bào cụ thể - nơi ung thư cần dựa vào để phát triển mạnh.
Trong khi đó, hóa trị hiện nay thường hoạt động trên tất cả các tế bào phân chia nhanh chóng, nghĩa là nó nhắm vào cả tế bào ung thư lẫn tế bào khỏe mạnh.
Nghiên cứu mới, được công bố trên tạp chí Science Translistic Medicine , đã sử dụng CRISPR - công cụ chỉnh sửa gen mới nhất và chính xác nhất hiện có - để kiểm tra xem 10 loại thuốc ung thư nhắm đích có hoạt động như các nhà nghiên cứu dự kiến hay không.
Kết quả là cả 10 trường hợp ấy, các nhà nghiên cứu thấy rằng thuốc đều thất bại.
Khi các tác giả của bài báo loại bỏ các gen đích khỏi bộ gen của các tế bào ung thư – những gen được cho là cần thiết cho sự phát triển của căn bệnh, các tế bào này vẫn tiếp tục phát triển. Và khi họ áp dụng các loại thuốc nhắm đích vào "khoảng không", khi mục tiêu là các gen vừa mới bị loại bỏ, các loại thuốc này vẫn giết chết tế bào ung thư.
Nói cách khác, các gen đích mà các loại thuốc này đang nhắm tới chẳng phải gen đích thực sự. Ung thư vẫn có thể phát triển mà không có các gen này. Và ngay cả khi các nhà nghiên cứu nhắm thuốc vào chúng, việc nhắm này cũng là nhắm trượt, thuốc ung thư vẫn hoạt động ngay cả khi các gen đã bị loại bỏ.
Nghiên cứu mới này có thể giải thích tỷ lệ thất bại lớn của các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc ung thư, đó là bởi chúng không thực sự hoạt động như cách các nhà phát triển dự định.
"Tôi hy vọng bài báo này sẽ giúp mọi người thấy sự cần thiết trong việc nâng cao tiêu chuẩn khi chúng ta lựa chọn và xác định đâu là đích cho các loại thuốc điều trị ung thư", giáo sư y khoa William George Kaelin đến từ Đại học Harvard cho biết.
Chúng ta cần nâng cao tiêu chuẩn để lựa chọn và xác định đâu là đích cho các loại thuốc điều trị ung thư.
Nghiên cứu cũng nên là một hồi chuông cảnh tỉnh cho các nhà phát triển dược phẩm: "Họ nên đảm bảo thuốc của mình ngừng hoạt động nếu protein đích đã bị loại bỏ", nhà sinh học ung thư Nathanael Gray đến từ Viện Ung thư Dana-Farber nhận định.
Phát hiện này chắc chắn rất hấp dẫn. Nhưng chẳng tự nhiên mà các nhà khoa học lại quyết định sử dụng công nghệ chỉnh sửa gen tốt nhất hiện nay để tái đánh giá, thậm chí phản biện lại kết quả của các nghiên cứu thuốc ung thư nhắm đích trước đây. Đó là cả một câu chuyện.
Bắt đầu từ một loại thuốc ung thư vú
Vài năm trước, ý tưởng nghiên cứu nảy ra trong đầu Jason Sheltzer, một nhà sinh học ung thư đang làm việc tại Phòng thí nghiệm Cold Spring Harbor. Ông và các đồng nghiệp của mình đã quan tâm đến một gen có tên là MELK, được coi là một chỉ dấu sinh học cho bệnh ung thư vú xâm lấn trên bệnh nhân có tiên lượng xấu.
Theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, chỉ riêng tại Mỹ trong năm 2019 sẽ có khoảng 270.000 ca ung thư vú xâm lấn được chẩn đoán mới, và gần 42.000 phụ nữ có khả năng tử vong vì căn bệnh này.
Khi Sheltzer đưa công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR vào sử dụng, ông nhận thấy mình không thể lặp lại nhiều kết quả thí nghiệm trước đây với MELK, những phát hiện đã được các nhà khoa học khác tìm ra bằng cách sử dụng các công nghệ phân tích gen cũ hơn, chẳng hạn như can thiệp RNA.
Cụ thể, ngay cả khi gen đích MELK bị cắt bỏ, các tế bào ung thư vú vẫn tăng sinh.
Tiêu chuẩn chọn đích ung thư kém, và cả hiệu quả của thuốc chúng ta dùng để nhắm vào nó
Khi một loại thuốc được cho là nhắm đích MELK được đưa vào thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân ung thư vú, các nhà nghiên cứu đã quyết định sử dụng CRISPR để kiểm tra một lần nữa.
Kết quả? "Chúng tôi đã thấy loại thuốc này tiếp tục tiêu diệt các tế bào ung thư vú", bất kể MELK mà nó nhắm đến có trong bộ gen hay không, Sheltzer nói.
Điều này đã khiến ông và các đồng nghiệp đặt ra một câu hỏi lớn: Có phải họ vừa chọn đúng một loại thuốc trị ung thư cực kỳ tệ hay chúng ta đã vấp phải một vấn đề lớn hơn?
"Tỷ lệ thất bại rất cao [trong các thử nghiệm lâm sàng ung thư] khiến chúng tôi nghi ngờ còn có thể có những trường hợp khác nữa, trong đó thuốc ung thư được thiết kế kém với các đích nhắm vào cũng kém lại đang được thử nghiệm trên bệnh nhân", Sheltzer kể lại.
Chúng ta cần nhiều nghiên cứu tái thẩm định trong lĩnh vực y học ung thư
Để kiểm tra sự nghi ngờ của mình, Sheltzer và các đồng tác giả đã chọn 10 loại thuốc trị ung thư nhắm đích giống như MELK. Tất cả các loại thuốc này đều đã tiến đến giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.
Như hướng tiếp cận trước đó, Sheltzer tập trung chủ yếu vào các đích ung thư đã được phát hiện bằng công nghệ can thiệp RNA – nó là công nghệ phân tích gen đã từng được sử dụng rất rộng rãi trước khi chúng ta có CRISPR.
Sheltzer có cơ sở để nghi ngờ, công nghệ gen cũ này đã dẫn các nhà nghiên cứu đi sai đường – tương tự như họ đã đi lạc với MELK.
Vậy là trong mỗi trường hợp tái nghiên cứu, Sheltzer đã sử dụng CRISPR để cắt gen khỏi bộ gen của các tế bào ung thư mà họ xem xét - các gen được cho là cần thiết cho sự phát triển của ung thư.
Nhưng kết quả là trong mọi trường hợp, các loại thuốc vẫn giết chết các tế bào ung thư mặc dù gen được cho là gây ung thư đã bị loại bỏ.
"Chúng tôi rất lo về 10 loại thuốc được cho là có tác dụng chống ung thư mạnh này. Vì vậy, chúng tôi nghĩ rằng nếu có thể tìm ra điều mà những loại thuốc này thực sự làm được, chúng tôi có thể khám phá ra các đích ung thư mới hoặc chúng tôi có thể tìm thấy những bệnh nhân nhiều khả năng đáp ứng điều trị với thuốc hơn", Sheltzer nói.
Nhưng nghiên cứu về những cái đích sai mà những loại thuốc ung thư đang nhắm vào cũng có thể giúp giải thích lý do, tại sao chúng thường thất bại trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng ngày càng khắt khe hơn.
Mặc dù vậy, cũng có thể có những lời giải thích khác cho các đích ung thư không phù hợp. Sheltzer thừa nhận rằng họ đã chọn các loại thuốc chủ yếu được phát hiện với công nghệ can thiệp RNA.
"Nhưng công nghệ luôn không ngừng cải tiến. Vì vậy, rất nhiều loại thuốc đang được thử nghiệm trên bệnh nhân hiện đã được phát hiện và phân tích từ 5 đến 10 năm trước", ông nói. Có thể điều trị bằng liệu pháp nhắm đích được phát hiện gần đây, sử dụng các công nghệ di truyền mới hơn, sẽ chính xác hơn.
Cả giáo sư Kaelin và giáo sư Gray đều đồng quan điểm khi nhận định về nghiên cứu của Sheltzer: Các nhà nghiên cứu chỉ tập trung vào các loại thuốc nhắm đích đã được biết tới là có vấn đề.
Như giáo sư Kaelin nói: "Họ đã chọn các loại thuốc chống lại các đích mà theo tôi chưa hề có đủ dữ liệu di truyền hỗ trợ". Vì vậy, có lẽ, các loại thuốc trị ung thư với các đích được nghiên cứu tốt hơn sẽ hoạt động đúng như dự kiến của các nhà khoa học.
Nhưng Sheltzer nói rằng việc kiểm tra lại các loại thuốc kém là một phần của nghiên cứu. "Rất nhiều loại thuốc trị ung thư được đưa vào thử nghiệm lâm sàng dựa trên bằng chứng di truyền rất yếu, và khi bạn đánh giá cẩn thận, cơ sở để nhắm đích vào các gen đặc biệt ấy sẽ bốc hơi".
Dù thế nào đi nữa, ông và các đồng nghiệp của mình hy vọng nghiên cứu này sẽ truyền cảm hứng cho nhiều phân tích hơn nữa, về lý do tại sao rất nhiều loại thuốc trị ung thư được nghiên cứu lại thất bại trong thử nghiệm lâm sàng.
"Các cơ quan tài trợ nghiên cứu rất quan tâm và háo hức với việc tìm ra phương pháp chữa trị ung thư mới", Sheltzer lập luận. "Nên họ không hào hứng với những nghiên cứu [như của chúng tôi], những nghiên cứu chỉ đòi hỏi tái lặp kết quả thử nghiệm và giải thích tại sao một số loại thuốc thất bại".
Nhưng sự thật là, nếu muốn đẩy nhanh quá trình tìm kiếm các phương pháp điều trị mới và hiệu quả hơn, chúng ta nên quan tâm đặc biệt đến những nghiên cứu mang tính xét lại như vậy. Phát hiện ra những sai lầm sẽ giúp chúng ta sửa chữa và học hỏi từ cái sai đó.
Tham khảo Vox