Năm Công Nguyên 220, Quan Vũ khinh suất đánh mất Kinh Châu, bị Đông Ngô bắt sống và giết chết. Cùng năm đó, Tào Tháo qua đời, Tào Phi cướp ngôi nhà Hán lập ra nhà Ngụy.
Lưu Bị trước lời khuyên của quần thần, cũng xưng đế vào năm sau đó, lập nhà Thục Hán, tuyên bố chiếu lệnh đầu tiên là chinh phạt Đông Ngô, trừng phạt Tôn Quyền, bình định phía nam.
Nhiều ý kiến cho rằng Lưu Bị vì tình riêng mà đánh Ngô, là sai lầm không coi trọng đại cục. Tuy nhiên, xét theo tình hình lúc đó, Lưu Bị phát động cuộc chiến phạt Ngô hoàn toàn có lý của mình.
Theo tương quan lực lượng khi đó, Tào Phi mạnh hơn Tôn Quyền, nhất là trong bối cảnh các danh tướng Đông Ngô như Chu Du, Lỗ Túc, Lã Mông đều đã qua đời, nên việc đánh Ngô hoàn toàn do đó Lưu Bị tự biết lượng sức mình.
Ngoài ra, việc Tào và Tôn bắt tay nhau trong trận Tương-Phàn trước đó khiến ông càng thêm tức giận. Vì vậy sau khi xưng đế, ông quyết định thân chinh cầm quân đi đánh Đông Ngô, thậm chí còn không mang theo bất kỳ mưu sĩ nào.
Kết quả, đó lại chính là trận chiến cuối cùng và là thất bại lớn nhất trong cuộc đời Lưu Bị, bởi ông đã phạm phải quá nhiều sai lầm sơ đẳng dù từng trải qua hàng trăm trận chiến trong cuộc đời.
Năm 222, Lưu Bị thống lĩnh toàn bộ đại quân Thục Hán tiến đánh Đông Ngô, thề chặt đầu Tôn Quyên, báo thù cho Quan Vũ. Lúc đó, Lưu Bị dẫn theo mấy mươi vạn đại quân tiến sâu 300 dặm vào địa phận Đông Ngô.
Tuy nhiên Lưu Bị không lựa chọn đường thủy mà lại hành quân theo con đường dọc sông Trường Giang, trải qua một cuộc hành trình dài, binh sĩ quân Thục không tránh khỏi mệt mỏi. Đồng thời, trên đường đi, Đại đô đốc Lục Tốn lựa chọn kế sách "dùng lui làm tiến", chủ động dẫn dụ quân Thục dấn sâu vào địa phân Đông Ngô, trên đường xây dựng rất nhiều tuyến ải phòng thủ, khiến Lưu Bị muốn tiến bắt buộc phải đánh.
Trải qua hành trình kéo dài với nhiều trận đánh liên tục, thêm việc không hợp với khí hậu thủy thổ khiến quân Thục mệt mỏi và đối mặt với dịch bệnh, lòng quân rối loạn.
Lúc này, Lưu Bị mới quyết định cho quân nghỉ ngơi vài ngày nhưng ông lại mắc một sai lầm sơ đẳng của nhà binh đó là cho quân dựng trại trong rừng giữa thời tiết khô nóng.
Khi Lục Tốn nhận thấy quân Thục rệu rã, mất hết sĩ khí, lại đóng quân ở khu vực dễ bén lửa nên đã phát động tổng lực phản kích, dùng "hỏa công" thiêu sạch gần toàn bộ đại quân của Lưu Bị.
Trên thực tế, Lưu Bị lựa chọn thời điểm đánh Đông Ngô cực kỳ chính xác, bởi vào điểm đó Đông Ngô liên tiếp mất đi những Đại đô đốc kiệt xuất Chu Du, Lỗ Túc, Lữ Mông.
Lúc này tân Đại đô đốc Lục Tốn mới 39 tuổi vừa chưa có kinh nghiệm trận mạc và chiến tích cụ thể, Lưu Bị vì vậy mà cười nhạo bậc hậu bối, cho rằng không đáng phải bận tâm. Trước đó, Lưu Bị liên tiếp đánh bại Tôn Hằng, Hàn Đương, Phan Chương nên càng có lý do để chủ quan, xem thường Lục Tốn.
Tuy nhiên, Lưu Bị đã quên mất một điều rằng, vùng Giang Đông thường sản sinh ra nhiều anh hùng kiệt xuất và Tôn Quyền luôn dùng người vô cùng chính xác. Thế nên, để có thể ngồi vào vị trí Đại đô đốc của Đông Ngô thì chắc chắn Lục Tốn không phải dạng tầm thường.
Lục Tốn ngay từ đầu đã nhận ra và lợi dụng sự khinh địch của Lưu Bị, dùng kế sách "lấy lui làm tiến", chủ động chiến bại để khiến Lưu Bị thêm phần chủ quan, nhằm che giấu dụng ý chiến lược của mình, để rồi khiến Lưu Bị phạm phải sai lầm chí mạng, tự chui vào "chào lửa" mà Lục Tốn đã kiên nhẫn lên kế sắp đặt ngay từ đầu.
Nội bộ nhà Thục đa phần đều không ủng hộ việc đánh Ngô, bởi họ cho rằng quốc gia vừa được thành lập sau chiến loạn, nên ưu tiên phát triển dân sinh. Hơn nữa, Lưu Bị luôn mang danh phận phục hưng Hán Thất, nên kẻ địch số một là người vừa soán Hán lập Ngụy - Tào Phi. Đây mới gọi là đại cục, còn báo thù cho Quan Vũ chỉ là tư thù cá nhân, sau này vẫn có thể báo.
Không chỉ nội bộ vương triều nhà Thục không ủng hộ chuyện động binh, mà ngay cả bách tính Thành Đô cũng không hi vọng chiến tranh nổ ra. Bởi bản thân họ cũng vừa phải trải qua những trận đại chiến loạn lạc, thay quyền đổi chủ, họ chưa có quá nhiều ấn tượng với chính quyền mới, cái họ cần lúc này là có thể an cư lạc nghiệp chứ không phải tiếp tục cày ải, bị cuốn theo dòng xoáy của binh đao.
Trên đây là những lý do khiến Lưu Bị dù trải qua cả trăm trận đánh nhưng khi hành quân một mình lại như kẻ mới học việc. Để rồi chính Lục Tốn trước khi ra trận đã nhận xét: "Lưu Bị cả đời đánh trận, toàn là thất bại".