Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa nằm trên đường Lý Tự Trọng (quận 1, TP. HCM), tiền thân là trường dòng Lasan Taberd. Trường được xây dựng vào năm 1874 do Cha Juhel des Isles De Kerlan – Cha Sở coi Thánh đường Sài Gòn, tự xuất tiền riêng sáng lập, đặt tại khu vực vốn là khuôn viên dinh của Tri phủ Tân Bình. Nơi đây đầu tiên sử dụng để nuôi trẻ mồ côi lai Âu và lai Pháp bị bỏ rơi, sau này thu nạp học sinh không phân biệt tôn giáo. Ban đầu, trường có 58 học trò do các tu sĩ, truyền giáo gồm 2 người Việt, 2 người Pháp dạy.
Năm 1976, TP. HCM cho thành lập ngôi trường mới tại cơ sở này mang tên trường Trung học Sư phạm TP. HCM và đào tạo khóa đầu tiên. Đến năm 2000, trường Trung học Sư phạm được chuyển đổi thành trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa như ngày nay. Các tòa nhà được chia thành các khu A, B, C, D và khu nhà trung tâm.
Trong đó, khu C, D và trung tâm mang kiến trúc đẹp nhất và giữ lại gần như nguyên vẹn lối kiến trúc cổ điển, tiêu biểu cho phong cách Pháp xen lẫn lối trang trí mang hơi hướng Á Đông.
Dãy lớp mới nhìn từ cổng Lý Tự Trọng vào, được xây dựng sau năm 1975. Được biết, nơi này trước đây là một dãy nhà tôn để học sinh sinh hoạt, vui chơi. Khi Trường Trung học Sư phạm quản lý, tiếp nhận học sinh trường Thực hành Sư phạm ở đường Lê Duẩn (quận 1) về, nhà nước xây thêm một nhà ăn gồm tầng trệt và tầng lầu. Mãi đến năm 2014 mới xây ngôi nhà mới như hiện nay .
Ngôi trường gần 150 tuổi này khoác lên mình vẻ đẹp cổ kính, hết sức thơ mộng nhờ những đường nét trang trí tinh tế. Trong ảnh là hội trường gần như nguyên vẹn từ kiến trúc, nền gạch bông, ghế, tường, đặc biệt những ô cửa kính màu.
Những ô cửa màu cùng dãy ghế được gìn giữ cẩn thận, trường tồn cùng thời gian. Được biết, vật liệu chính để xây nên trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa là gạch, cát, đá, bên trong có lõi thép và được kết dính bằng chất đường mật.
Đặc biệt, các dãy phòng học tại trường là điểm nhấn trong lối kiến trúc Pháp cổ. Với kiểu mái vòm, đan xen mảng xanh, sự hòa hợp giữa hai tông màu vàng và trắng, ngôi trường gần 150 tuổi này tạo ra một cảm giác nhẹ nhàng, thoải mái cho học sinh. Giữa các dãy phòng học luôn có các hành lang nối lại với nhau, đảm bảo thông suốt.
Bậc cầu thang làm bằng gỗ, hoa văn, tay vịn bằng sắt được giữ nguyên.
Ngoài 4 khu học và khu nhà trung tâm, trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa còn có khu nhà ở của các Frère (sư huynh) nằm trên sân thượng, phía trên nóc hội trường.
Ẩn bên trong những đường nét kiến trúc cũ kỹ, các phòng của ngôi trường dòng gần 150 tuổi đều được trang bị đầy đủ hệ thống thiết bị hiện đại phục vụ cho việc dạy và học. Đặc biệt, trường đã đầu tư gần 15 tỷ đồng để "lột xác" cho thư viện cũ.
Được biết, thư viện mới được mở rộng diện tích 1000 m2, không gian thoáng, rộng rãi để tích hợp nhiều hoạt động. Tầng dưới của thư viện là kho sách trải rộng đến hơn 2 phòng cùng với hơn 30 máy tính. Tầng trên là phòng đọc sách, bốn cabin - phòng họp để các thầy cô, học sinh họp định kỳ hay sinh hoạt CLB, đội nhóm.
Bên cạnh đó, ngôi trường cũng được phủ bóng bởi nhiều mảng xanh. Trong đó có cây Huỳnh Đàn nhiều năm tuổi và có giá trị nhất trường.
Trải qua nhiều năm hình thành và phát triển, trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa đã trở thành một trong những chiếc nôi đào tạo học sinh giỏi của thành phố. Trong ảnh là thầy Nguyễn Bác Dụng - Nhà Giáo Ưu Tú, Tiến Sĩ - Hiệu trưởng đầu tiên kể từ khi thành lập trường năm 2000, và thầy Nguyễn Minh - Hiệu trưởng hiện tại.
Ngày 30/12/2019, UBND TP. HCM quyết định công nhận Trường THPT chuyên Trần Đại Nghĩa là Di tích kiến trúc nghệ thuật cấp Thành phố.