Ngày 19/10/2016, Barca có trận đấu với Man City ở vòng bảng Champions League mùa giải 2016/2017. Đây là trận đấu Messi gặp lại người thầy cũ - Guardiola, HLV ở thời điểm đó đang có mùa giải đấu tiên dẫn dắt đại diện nước Anh.

Trong trận đấu nhiều cảm xúc, Messi đã thể hiện đẳng cấp với cú hat-trick ở các phút 17, 61 và 69, góp phần giúp Barca đánh bại Man City với tỷ số 4-0 trên sân Camp Nou. Về cuối trận, Messi còn kiếm về cho Barca 1 quả phạt đền nhưng Neymar đã đá hỏng. Dù vậy, cầu thủ sinh năm 1987 cũng kịp kết thúc trận đấu đáng nhớ của mình với tình huống kiến tạo ở phút 89.

Cú hat-trick cách đây 5 năm cũng giúp siêu sao người Argentina đi vào lịch sử Champions League thời điểm đó với tư cách cầu thủ ghi nhiều hat-trick nhất giải (7 lần). Đến nay, Messi cùng Ronaldo đang chia sẻ thành tích trên với mỗi cầu thủ 8 lần lập hat-trick ở Champions League.

Đầu mùa giải 2021/2022, Messi có thêm trận đấu "gieo sầu" cho thầy cũ Guardiola khi anh ghi bàn đẹp mắt giúp PSG thắng Man City 2-0 hôm 28/9 vừa qua./.