Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong nằm trên đường Nguyễn Văn Cừ (quận 5, TP. HCM) được xây dựng vào năm 1927. Nơi đây là một trong những ngôi trường trung học đầu tiên được thực dân Pháp thành lập tại Sài Gòn.
Khi mới thành lập, trường có tên gọi Collège Petrus Ký (Trung học Petrus Trương Vĩnh Ký). Năm 1928, trường đi vào hoạt động và khai giảng khóa đầu tiên với 200 học sinh. Sau năm 1975, trường đổi tên thành THPT chuyên Lê Hồng Phong.
Từ những ngày đầu thành lập, nơi đây là cái nôi nuôi dưỡng nhiều thế hệ học sinh, thanh niên yêu nước. Khởi nguồn cho các phong trào yêu nước chống Pháp, chống Mỹ, câu lạc bộ học sinh trường Petrus Ký được xem là ngọn cờ đầu đấu tranh của học sinh, sinh viên miền Nam. Ngôi trường cũng đào tạo nhiều nhà giáo, nhà cách mạng, văn nghệ sĩ nổi tiếng như: Trần Văn Ơn, GS Phạm Thiều, Kiến trúc sư Huỳnh Tấn Phát, GS - Viện sĩ - Anh hùng Lao động Trần Đại Nghĩa, GS - Bác sĩ Trịnh Kim Ảnh... Đặc biệt, hai vị nguyên Chủ tịch nước Nguyễn Minh Triết và Trương Tấn Sang đều là cựu học sinh của trường.
Ngoài ra, ngôi trường còn nổi tiếng với lối kiến trúc tổng hòa giữa phương Tây và Á Đông được gói gọn trong khuôn viên rộng gần 8ha. Dưới bàn tay thiết kế của kiến trúc sư người Pháp Ernest Hébrard, kiến trúc Đông Dương hiện lên nổi bật qua hình ảnh tháp đồng hồ, những dãy hành lang lát gạch caro, mái vòm cong độc đáo. Tuy đã được xây dựng gần 100 năm, nhưng nét kiến trúc đặc biệt này vẫn được lưu giữ nguyên vẹn qua phần mái ngói, từng nếp gạch, khung cửa sổ ...
Trường gồm có ba phần riêng biệt gồm khu nhà học, khu nội trú và khu thể thao. Mặt bằng chính của trường gồm ba dãy phòng học và một dãy hành lang bao bọc lấy sân chính. Các dãy phòng học được trang trí theo kiểu khung vòm tạo nhịp điệu cho toàn bộ công trình đem lại sự thông thoáng, tăng cường chiếu sáng tự nhiên.
Việc sử dụng những khối vuông khỏe khoắn trong kiến trúc giúp tạo nên những đường nét đơn giản, ít rườm rà nhưng vẫn mang lại màu sắc thiết kế lạ mắt cho ngôi trường. Đặc biệt, lối kiến trúc này đề cao sự rộng rãi, thoáng mát.
Đa phần các phòng học tại trường có diện tích bằng nhau nhưng có hai phòng học đặc biệt với thiết kế như các giảng đường tại đại học. Được biết, dưới phòng học này có những căn hầm bí mật.
Khuôn viên trường được bao bọc bởi nhiều cây xanh tạo cảm giác thoải mái, trong lành giữa những ngày nắng nóng. Đặc biệt, tại ngôi trường này chỉ có duy nhất một cây phượng nằm ở giữa sân.
Vào năm 2019, trường đưa vào hoạt động nhà thi đấu và 3 sân bóng đá, 2 sân bóng rổ, 1 sân cầu lông. Việc mở rộng nhằm nâng cao chất lượng dạy học và phục vụ nhu cầu hoạt động tập thể của các bạn học sinh. Ngoài công năng học tập thì nơi đây còn được các bạn học sinh sử dụng để nghỉ trưa, tập flashmob.
Sau nhiều năm hình thành và phát triển, trường đã trở thành một trong những chiếc nôi đào tạo học sinh giỏi của thành phố. Vào năm 1995, Thủ tướng Chính phủ giao trọng trách cho Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong là trung tâm giáo dục chất lượng cao của các tỉnh, thành phía Nam.
Ngày 20/11/2015, UBND TP. HCM quyết định công nhận Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong là Di tích kiến trúc nghệ thuật cấp Thành phố.